A daganatos megbetegedések kulcsfontosságú egészségügyi problémát jelentenek társadalmunkban: az új esetek száma és a halálozási ráta csökkenőben van, ugyanakkor a rák még mindig az egyik leggyakoribb halálozási ok, és társadalmunk elöregedése miatt 2030-ig várhatóan az osztrákok 4,9% -át fogja érinteni. Anita Frauwallner arról beszélget Christoph Castellani professzorral, hogy a daganatos betegségek milyen mértékben változtatják meg a mikrobiomot, valamint, hogy a probiotikumok és prebiotikumok milyen hatással lehetnek a kiegészítő terápiára.
Ass.-Prof. PD Dr. med. univ. Christoph Castellani*
Mag. Anita Frauwallner: A daganatos megbetegedések egyre gyakoribbak. Az Ön kutatása olyan anyagcserezavarokkal foglalkozik, melyek daganatos betegeknél – gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt – fordulnak elő, ezen belül pedig a bélbaktériumokkal való kapcsolatot is vizsgálja. A mikrobiom mely funkciói az, amelyek kiemelkedően fontosak a rákos betegek számára?
Prof. Christoph Castellani: Mikrobiomunk sokféleképpen hat az egészségre. A bélbaktériumok például a nem emészthető szénhidrátokat rövid láncú zsírsavakká bontják le (megjegyzés: Rövid láncú zsírsavak, SCFA-k). Ezek az SCFA-k csökkentik a gyulladást a szervezetben, erősítik a bélbarriert, és fontos energiaforrásként szolgálnak az epithel sejtek, a bél legbelső rétege számára.
A baktériumok lebomlásakor toxinok is felszabadulhatnak, amelyek súlyos gyulladásokat okozhatnak. Ez károsíthatja a bélfalat, mely – mivel megakadályozza a káros anyagok felszívódását a béltartalomból – az egyik legfontosabb akadály a szervezetünkben. A bélfal ugyanakkor nagyon jól átengedi a vizet és a tápanyagokat és a szervezet számára hozzáférhetővé teszi őket. Ahhoz, hogy ez a szelektív gát működni tudjon, fontos, hogy a hámsejtek nagyon szorosan kapcsolódjanak egymáshoz: az úgynevezett „tight junctionok” segítségével egymáshoz vannak ragasztva. Az egészséges bélben ezek a tapadási pontok célzott módon nyílhatnak ki és záródhatnak be, így lehetővé téve a tápanyag átjutását és a kórokozók “zárolását”.
Azonban, ha a bélben diszbiózis lép fel, vagyis a bélflóra összetétele megváltozik, az negatív hatással lehet ránk, ebben az esetben hiányozhatnak a fontos rövid láncú zsírsavak. A bélfal sejtjeinek ellátottsága nem megfelelő, melynek hatására károsodik a bélbarrier. A bélfalon keresztül ily módon baktérium- és élelmiszer-toxinok juthatnak a szervezetbe, ami aktiválja az immunsejteket és gyulladásos reakciókat okoz. Ez ördögi kört hoz létre: a gyulladás a bélfal szivárgását okozza, a szivárgó bélfal növeli a gyulladást, a fokozott gyulladás pedig még „lyukasabbá” teszi a bélfalat.
Mag. Anita Frauwallner: Különböző gyulladásos betegségekben, például demenciában, szklerózis multiplexben vagy májbetegségben szenvedő betegektől már tudjuk, hogy a mikrobióm összetétele ilyenkor megváltozik. Megfigyelhető ez daganatos betegeknél is? Vagy a megváltozott bélflóra ok-okozati összefüggésben van a rák kialakulásával?
Prof. Christoph Castellani: Könnyen lehet, hogy a dysbiosis részben felelőssé tehető a tumorok kialakulásáért: A mikrobióm összetétele megváltozik, a kórokozó baktériumok toxinokat termelnek, melyek triggerelhetik a vastagbélrák kialakulását. A bélbaktériumok ezen káros változását a gyógyszerek szedése, valamint a helytelen étrend okozza: a nyugati étrendünk – mely gazdagon tartalmaz húsokat, gyorséttermi ételeket, üdítőt és cukrot – a mikrobiómra különösen káros, emellett pedig az étellel együtt karcinogén anyagokat is (megjegyzés: pl. alkohol; nehézfémek; kadmium a cigarettafüstből) fogyasztunk. Az élelmiszereknek vastagbélrák kialakulására gyakorolt hatását vizsgáló tanulmányok kimutatták, mennyire káros az étrendünk: A vörös hús, kolbász és sonka termékek, valamint az alkohol fogyasztását különösen kockázatosnak tartják, valamint a túlsúlyt is – ami egészségünk szempontjából kulcsfontosságú tényező – melynek 55%-a érinti az európai lakosságot. Az állati eredetű zsírok, a sajtok és a cukor szintén elősegítik a vastagbélrák kialakulását.
Ismert tény, hogy a vastagbélrákban szenvedő betegeknél jelentősen csökken a lactobacillusok, azaz a tejsavbaktériumok, illetve a Faecalibaktériumok száma, melyek nem mellesleg fontos SCFA-termelők. Nyilvánvaló, hogy szoros kapcsolat van a mikrobióm és a daganatok között.
Mag. Anita Frauwallner: Egyik kutatási területe az úgynevezett cachexia a daganatos betegségekben. Mit értünk ez alatt? Létezik tanulmányi eredményekkel alátámasztható összefüggés a mikrobiómmal?
Prof. Christoph Castellani: A cachexia hiánybetegség, melyben a zsír és az izomszövet eltűnik. Különösen gyakran fordul ez daganatos megbetegedésekben elő: a rosszindulatú daganatban szenvedő felnőttek körülbelül 50%-a küzd – részben csak átmenetileg – ilyesfajta lesoványodással. A daganatos betegek 20-50%-ában a cachexia akár a halál oka is lehet. A probléma az, hogy a betegek nem csak a zsírt és az izmokat veszítik el különböző anyagcsere-betegségek következtében, hanem egyúttal étvágytalanságban is szenvednek: vagyis már éhséget sem éreznek. Az éhségérzet elvesztése részben a kemoterápia mellékhatásainak tulajdonítható, de fontos oka maga a cachexia is, amely az agyban gyulladásos reakciók és modulációk révén az éhségérzet csökkenéséhez vezet. Gyermekek esetében is hasonló a helyzet, a rosszindulatú daganattal küzdő kis betegek 46%-a mutatott tumorral összefüggő alultápláltságot.
A cachexia miatt a betegek nemcsak egyre gyengülnek, de a fertőzésre való fogékonyság is nő, és a sebgyógyulás is késik, ami – különösen a sebészeti beavatkozások után – további kockázatokat hordoz magában. A kemoterápia hatékonysága romlik, és ez a beteg prognózisára is negatív következményekkel jár.
A daganatterápiában – a hatékonyabb kemoterápia érdekében – törekednünk kell arra, hogy a páciens mikrobiómja ép maradjon.
Mi magunk is elvégeztünk két kísérleti vizsgálatot: A daganatos egerek mindkét modellben cachexiásak lettek, azaz elvesztették a zsírt és az izomtömeget, a székletben pedig egyértelműen látható volt, a laktobacillusok több típusának jelentősen csökkenése. Nyilvánvaló, hogy cachexia esetén változás következik be a mikrobiómban, és nagy mértékben csökken a tejsavbaktériumok száma is.
Mag. Anita Frauwallner: Az imént említette, hogy a kemoterápiás szerek – kétségtelenül szükségesek – szintén negatív hatással vannak a mikrobiómra. Vannak olyan mellékhatások, melyek a kezelés menetét drasztikusan korlátozni képesek?
Prof. Christoph Castellani: A daganat elpusztítására kemoterápiát alkalmaznak. Mellékhatásként ez a kezelés a bél permeabilitásának (további) fokozódását vonja maga után: a kemoterápiás szereket úgy tervezték, hogy megtámadják azokat a sejteket, amelyek gyorsan osztódnak. Ide tartoznak a tumorsejtek, de a szőrtüszők is (ez magyarázza a daganatos betegek hajhullását) – emellett pedig a bélnyálkahártya sejtjei is. A bél áteresztőképessége a sejtkapcsoló struktúrák megváltoztatásával és a bélhámsejtek elpusztításával növekszik. Ahogyan korábban említettem, ezáltal bakteriális toxinok kerülhetnek és szaporodhatnak el a szervezetben, következésképpen felerősíthetik a fennálló gyulladást.
A kemoterápia legsúlyosabb mellékhatása azonban a mucositis, a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának gyulladása, mely hasi fájdalom, hányinger, hányás, (véres) hasmenés vagy székrekedés formájában nyilvánul meg. Ezek igen gyakori panaszok, melyek a felnőttek 40%-ánál, valamint a gyermekek 60%-ánál előfordulnak. Ezzel a probléma megint csak a belek permeabilitása, mely lehetővé teszi a baktériumok toxinjainak bejutását a szervezetbe, és életveszélyes fertőzésekhez vezet. Ami még rosszabb, az az, hogy mucositis esetén, csökkentenünk kell a gyógyszerek dózisát – ezáltal pedig a kemoterápia hatékonyságát is. Így a bélrendszer arra kényszerít, hogy kevésbé hatékony terápiát alkalmazzunk.
A kapcsolat a mikrobiómmal jelen esetben az, hogy a kemoterápiás gyógyszerek alkalmazása bél egyensúlyának felborulásához vezet. Ezenkívül tesztcsoportokban kimutatták, hogy a daganatos állatok beleiben általában kevesebb baktérium található, mint az egészségesekében. A daganat és a kemoterápiás szerek kombinációja különösen megterhelő a belek számára – itt a kiemelkedő fontosságú laktobacillusok számának csökkenése különösen magas. Amit egy aktuális tanulmányból is tudunk: Az ép, egészséges mikrobióm elengedhetetlen a kemoterápia működéséhez. A daganatterápiában – annak érdekében, hogy a kezelés hatékonyabb legyen – törekednünk kell arra, hogy a beteg mikrobiómja ép maradjon.
Mag. Anita Frauwallner: Az AllergoSan Intézetben végzett kutatásainkból tudjuk, hogy a pre- és probiotikumok esszenciális hatással vannak a bélrendszerre. Mi a tapasztalata ezzel kapcsolatban a kemo- és a daganatterápia területén?
Prof. Christoph Castellani: Tanulmányi adatokból tudjuk, hogy a természetes rostok fokozott bevitele, pl. pektin, inulin vagy maltodextrin, csökkenti a vastagbélrák kockázatát. Ehhez elegendő, ha az a nyugati étrendről rostban gazdag étrendre váltunk. A célnak megfelelően kombinált pre- és probiotikus étrend-kiegészítőkben rejlő lehetőségek még fantasztikusabbak: a prebiotikumok, azaz a bélben élő baktériumokat tápláló rostok előnye, hogy hatásukra csökken a tranzit idő. Ez azt jelenti, hogy szervezetünk rövidebb ideig van kitéve rákkeltő anyagok hatásának. Emellett a kísérleti vizsgálatok azt mutatják, hogy az inulin például elősegíti a lactobacillusok és a bifidobaktériumok növekedését, így több rövid láncú zsírsav áll rendelkezésre, és csökkennek a gyulladásos paraméterek. A pektin bevitele mérsékelheti a zsírégetést, a lipolízist, és fokozhatja az éhségérzetet.
A probiotikumok pozitív hatással rendelkeznek, többek között gátolják a patogén csírák megtapadását a bélrendszerben, emellett pedig a pH érték befolyásolásával jobb környezetet teremtenek a hasznos baktériumok számára és serkentik az immunrendszert. Egy kísérleti tanulmány ezen a területen is sikeresnek bizonyult: a lactobacillusok alkalmazása során csökkentek a gyulladásos paraméterek, és javult az izomsorvadás mértéke. A pre- és probiotikumok együttes alkalmazása tehát pozitívan befolyásolhatja a cachexia alakulását, és így fontos kiegészítő terápia lehet.
Egyértelműen pozitív adatok állnak rendelkezésre a mucositis csökkentésére szolgáló probiotikumok használatáról. Számos tanulmány – a legnagyobb, közel 500 beteggel – azt mutatja, hogy a probiotikumok használata mind felnőtteknél, mind gyermekeknél jelentősen csökkentheti a mucositist és a kemoterápiával összefüggő hasmenést. A probiotikumok ezért fontosak a kemoterápia kíséretében a súlyos mellékhatások csökkentése és ezáltal a hatékony kezelés lehetővé tétele érdekében.
Mag. Frauwallner Anita: Köszönöm szépen az interjút – kíváncsian várjuk az új kutatási eredményeket!
* Ass.-Prof. PD dr. med. Christoph Castellani a gyermek- és ijúságisebészet szakembere a MedUni Grazban, kutatásának részeként azokra a gyulladásos reakciókra, bélfal-barrier rendellenességekre és daganatos megbetegedésekhez kapcsolódó anyagcserezavarokra összpontosít, melyek előfordulása összefüggésben áll a mikrobiómmal.
