Polyarthrite rhumatoïde, microbiome et probiotiques
- Le microbiome interagit avec le système immunitaire par le biais de la production d’acides gras à chaîne courte (AGCC : le butyrate, le propionate et l’acétate). Le butyrate a ici un effet favorable sur la tolérance immunitaire, tandis que l’acétate stimule principalement la réponse immunitaire inflammatoire en présence de cytokines pro-inflammatoires (des protéines qui permettent la communication entre les cellules immunes et l’orientation de la réponse immunitaire).
- En cas de polyarthrite rhumatoïde, on observe une modification de la composition du microbiome en faveur des producteurs d’acétate.
- Les probiotiques peuvent être utilisés pour augmenter la colonisation des bactéries productrices de butyrate.
Le microbiome : quelques caractéristiques importantes
Le microbiote intestinal et l’espèce humaine ont évolué simultanément et une relation symbiotique s’est alors établie. La diversité et la composition du microbiome sont déterminées notamment par des facteurs génétiques et les habitudes alimentaires de l’hôte [1]. Ces dernières années, il est devenu de plus en plus évident que les bactéries intestinales commensales interagissent indirectement avec l’hôte par l’intermédiaire de leurs métabolites (les acides gras à chaîne courte – AGCC), grâce auxquels, dans un microbiote intestinal équilibré, les cellules épithéliales intestinales sont stimulées pour maintenir l’équilibre de la réponse immunitaire, qu’elle soit innée ou acquise, dans le tractus gastro-intestinal. Dans ce processus, le côlon produit la majorité des AGCC, dont les représentants les plus importants et les plus étudiés sont : le butyrate, le propionate et l’acétate.
Le butyrate est connu pour inhiber la voie de signalisation pro-inflammatoire NF-κB et pour stimuler les lymphocytes T régulateurs ainsi que les cellules T effectrices (homéostasie immunitaire). Il est aussi nécessaire aux cellules épithéliales pour leur prolifération (c’est une source d’énergie) et pour les mécanismes de réparation afin de maintenir l’intégrité de la couche épithéliale intestinale. Les AGCC peuvent également influencer la transcription cellulaire et la fonction des protéines par l’intermédiaire d’enzymes modifiant les histones (histones désacétylases, HDAC).
L’acétate présente un effet similaire à celui du butyrate, à la différence importante que dans un contexte inflammatoire (pro-inflammatoire), ce sont principalement les cellules effectrices T (pro-inflammation) qui sont stimulées, et non les cellules T régulatrices (tolérance immunitaire). Les patients atteints de maladies auto-immunes et auto-inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), la spondyloarthrite (SpA) et l’arthrite psoriasique (PsA) présentent une dysbiose (un déséquilibre de la flore intestinale) et une diversité réduite du microbiote intestinal.
La polyarthrite rhumatoïde (PR)
La prédisposition génétique joue un rôle dans la polyarthrite rhumatoïde, mais il est apparu ces dernières années que les influences environnementales telles que le tabac, les infections et le microbiome ont également une influence décisive dans la pathogenèse.
Le tabagisme entraîne une citrullination trop importante des protéines (phénomène de transformation de l’arginine en citrulline) via les peptidyl-arginine désiminases (PAD), ce qui pourrait expliquer l’apparition d’anticorps anti-peptides anti-citrullinés (ACPA) jusqu’à 10 ans avant l’apparition de la maladie. Par ailleurs, le tabagisme est associé à la parodontite, qui est en partie causée par Porphyromonas gingivalis (une espèce bactérienne présente dans la cavité buccale). Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde présentent une incidence élevée de maladies parodontales et de colonisation du microbiote buccal par P. gingivalis [3]. Des études épidémiologiques ont montré une présence élevée d’anticorps anti-P. gingivalis chez les patients atteints de PR, bien qu’aucune preuve bactérienne directe n’ait pu être apportée jusqu’à présent, malgré les nombreuses hypothèses d’un agent infectieux. L’enzyme PAD (peptidyl-arginine désaminase) est notamment exprimée par Porphyromonas gingivalis, le seul micro-organisme commensal connu à l’origine de ce phénomène. L’activation de la PAD a pour conséquence l’accentuation de la citrullination de certaines protéines.
Composition altérée du microbiote intestinal
Dans le tractus gastro-intestinal, une réduction de Bacteroidetes et une augmentation de l’occurrence de Prevotella copri (75 % par rapport à 25 % dans la population normale) semblent être particulièrement importantes. On a également observé une réduction de Faecalibacterium, l’un des micro-organismes intestinaux les plus fréquents qui est impliqué dans la production de butyrate, ainsi qu’une modification de la composition du microbiome en faveur des producteurs d’acétate. La diversité réduite du microbiome semble être principalement déterminée par la durée de la maladie et la présence d’auto-anticorps [4].
Dans une étude dirigée par Zhang et menée auprès de patients atteints de PR nouvellement diagnostiquée et n’ayant suivi aucun traitement jusqu’à présent. Une partie du groupe de contrôle sain était constituée de proches parents atteints de PR. Toutefois, la composition microbienne de ces derniers était nettement plus proche de celle des autres témoins sains que de celle des patients atteints de PR, de sorte qu’on peut supposer que les influences génétiques, alimentaires et environnementales semblent jouer un rôle moindre dans la modification du microbiome [5]. Cette étude a également montré que chez les patients vierges de tout traitement, la mise en place d’une modulation de la réponse immunitaire et donc la réduction de l’activité de la maladie entraînaient une recompensation de la flore microbienne.
Utilisation de probiotiques en cas de polyarthrite rhumatoïde
Dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, certaines études ont tenté de démontrer une réduction de l’activité de la maladie par l’administration par voie orale de probiotiques. L’espèce bactérienne Lactobacillus casei a été utilisée à cet effet. Une étude a montré une réduction significative du facteur de nécrose tumorale (TNF) dans le sérum, mais aucun changement dans les paramètres cliniques n’a pu être démontré [6]. Dans une étude dirigée par Zamai et al., les bactéries Lactobacillus rhamnosus, L. reuteri et L. casei ont été utilisées et une réduction significative de l’IL-12 et du TNF ainsi que de la protéine C-réactive et des paramètres cliniques a pu être atteinte [7]. Il faut toutefois préciser que la réduction statistiquement significative de l’activité de la maladie après la prise de probiotiques signifiait néanmoins une activité moyenne de la maladie (DAS28 passé de 4,0 à 3,7).
Focus sur certaines souches bactériennes
L’un des principaux problèmes liés à l’utilisation des probiotiques dans le passé était que les souches probiotiques anaérobies facultatives n’étaient pas en mesure de coloniser le tractus gastro-intestinal inférieur. Les bactéries anaérobies les plus prometteuses qui pourraient être utilisées ici sont les suivantes : Akkermansia muciniphila, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Faecalibacterium prausnitzii et Prevotella histicola.
- A. muciniphila produit de grandes quantités d’acides gras saturés et participe à la modulation du système immunitaire ;
- B. fragilis semble également influencer positivement le système immunitaire dans le contexte de la maladie ;
- B. thetaiotaomicron influence la composition une partie du microbiote en réduisant les bactéries pathogènes telles que Listeria monocytogenes, entraînant alors une augmentation des bactéries intestinales bénéfiques ;
- F. prausnitzii est considéré comme l’un des plus grands producteurs de butyrate (voir ci-dessus pour les effets) ;
- P. histicola favorise la différenciation des cellules T vers des cellules T régulatrices et favorise la prolifération de micro-organismes intestinaux utiles tels que Prevotella et Sutterella.
La question de savoir dans quelle mesure l’utilisation des probiotiques jouera un rôle dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde à l’avenir, ce thème reste un sujet de recherche en cours. L’avenir de la thérapie probiotique devrait en tout cas résider, d’une part, dans l’analyse individuelle du microbiome et, d’autre part, dans une formulation de souches probiotiques personnalisée afin de permettre une optimisation ciblée du microbiome.
Sources
[1] Ley RE et al., Science 2008; 320(5883):1647–51
[2] Zhou L et al., Inflamm Bowel Dis 2018; Doi: 10.1093/ibd/izy182
[3] Scher JU et al., Nat Rev Rheumatol. 2011; 7(10):569–578
[4] Chen J et al., Genome Med 2016; 1–14. DOI: 10.1186/s13073-016-0299-7
[5] Zhang X et al., Nat Med 2015; 21(8):1–13
[6] Alipour B et al., Int J Rheum Dis 2014; 17(5):519–27
[7] Zamani B et al., In J Rheum Dis 2016; 19(9):869–79
Auteur : Dr. Andreas Haidmayer, Klinische Abteilung für Rheumatologie und Immunologie, Universitätsklinik für Innere Medizin, Medizinische Universität Graz (Université de médecine de Graz)
Lien (en allemand seulement) : https://www.medmedia.at/univ-innere-medizin/das-mikrobiom-probiotika-und-rheumatoide-arthritis/
