Reumatoid artritisz, a mikrobiom és probiotikumok
- A mikrobiom a rövid szénláncú zsírsavak (SCFA-k: butirát, propionát és acetát) termelésén keresztül lép kölcsönhatásba az immunrendszerrel. A butirát kedvezően hat az immuntoleranciára, míg az acetát elsősorban a gyulladásos immunválaszt serkenti a pro-inflammatorikus citokinek (az immunsejtek közötti kommunikációt és az immunválasz irányítását lehetővé tevő fehérjék) jelenlétében.
- Reumatoid artritisz során a mikrobiom összetétele az acetáttermelők javára változik.
- Probiotikumokkal növelhető a butiráttermelő baktériumok kolonizációja.
A mikrobiom néhány fő jellemzője
A bélflóra az emberi fajjal együtt fejlődött ki, és léptek szimbiózisba. A mikrobiom diverzitását és összetételét részben a gazdaszervezet genetikai és étrendi tényezői határozzák meg.[1]
Az utóbbi években egyre világosabbá vált, hogy a bélbaktériumok anyagcsere-termékeiken – rövid szénláncú zsírsavakon (SCFA) – keresztül közvetett kölcsönhatásba lépnek a gazdaszervezettel, és a bélhámsejtek kiegyensúlyozott mikrobiomban stimulálják a bélrendszeri hámsejteket, hogy fenntartsák a gyomor-bél traktusban a kiegyensúlyozott veleszületett és szerzett immunválaszt. Az SCFA-k többsége a vastagbélben termelődik, amelyek közül a legfontosabb és legtöbbet vizsgált a butirát, a propionát és az acetát.
A butirátról ismert, hogy gátolja az NF-κB gyulladáskeltő jelátviteli útvonalat, és stimulálja a szabályozó T-limfocitákat és az effektor T-sejteket (immunhomeosztázis). Szükséges továbbá a hámsejtek proliferációjához (mint energiaforrás) és a bélhámréteg integritásának fenntartásához szükséges javító mechanizmusokhoz. Az SCFA-k a hiszton-módosító enzimeken (hiszton-deacetilázok, HDAC-ok) keresztül a sejtek átírását és fehérjefunkcióját is befolyásolhatják.
Az acetát a butiráthoz hasonló hatást fejt ki, azzal a fontos különbséggel, hogy proinflammatorikus gyulladásos környezetben elsősorban a T effektor sejtek (proinflammáció) stimulálódnak, a szabályozó T sejtek (immuntolerancia) nem. Az autoimmun és autoinflammatorikus betegségekben, például reumatoid artritiszben (RA), spondyloartritiszben (SpA) és psoriaticus artritiszben (PsA) szenvedő betegeknél diszbiózis és a bélmikrobiom csökkent diverzitása figyelhető meg.
Reumatoid artritisz (RA)
A genetikai hajlam szerepet játszik az Reumatoid artritisz kialakulásában, bár az utóbbi években kimutatták, hogy a környezeti hatások, például a dohányzás, a fertőzések és a mikrobiom is döntő szerepet játszik a megbetegedésben.
A dohányzás a fehérjék fokozott citrullinációjához vezet a peptidil-arginin-deiminázon (PAD) keresztül, ami megmagyarázhatja az anticitrullinált peptid antitestek (ACPA) előfordulását akár 10 évvel a betegség kialakulása előtt. A dohányzás szintén összefügg a fogágybetegséggel (parodontitis) amelyet a Porphyromonas gingivalis okoz. Az RA-betegeknél fokozott a parodontitis és a P. gingivalis szájüregi kolonizáció előfordulása. [3]
Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták a P. gingivalis antitestek fokozott előfordulását RA-betegeknél, bár a fertőzéses kiváltó okra vonatkozó számos hipotézis ellenére eddig nem találtak közvetlen bakteriális bizonyítékot. A P. gingivalis az egyetlen ismert komensális, amely expresszálja a PAD enzimet, és így citrullinálja az emberi fehérjéket.
A gyomor-bél traktusban különösen jelentősnek tűnik a Bacteroidetes populáció csökkenése és a Prevotella copri fokozott előfordulása (75 %, a normál populáció 25 %). A Faecalibacterium, az egyik leggyakoribb fiziológiás bélbaktérium és butiráttermelő, szintén csökkent, és a mikrobiom eltolódott az acetáttermelők felé. Úgy tűnik, hogy a mikrobiom csökkent diverzitását elsősorban a betegség időtartama és az autoantitestek jelenléte határozza meg. [4]
A Zhang és munkatársai által újonnan diagnosztizált és korábban nem kezelt RA-s betegekkel végzett vizsgálatban az egészséges kontrollcsoport egy része RA-s betegek közeli hozzátartozóiból állt. Ezeknek a betegeknek a mikrobiális összetétele azonban közelebb állt a többi egészséges kontrollcsoporthoz, mint a rokon RA-betegekéhez. Feltételezhető, hogy a genetikai, étrendi és környezeti hatások a jelek szerint kisebb szerepet játszanak a mikrobiom változásában. [5]
Ez a vizsgálat azt is kimutatta, hogy az immunmoduláció megkezdése és ezáltal a betegség aktivitásának csökkenése a kezelésben nem részesülő betegeknél a mikrobiális flóra rekompenzációjához vezetett.
Probiotikumok alkalmazása előnyös?
Reumás ízületi gyulladás esetén néhány vizsgálat során megpróbálták kimutatni a gyulladás aktivitásának csökkentését szájon át történő probiotikum adagolásával. Erre a célra a Lactobacillus caseit alkalmazták. Az egyik vizsgálat a tumor nekrózis faktor (TNF) szérumban mért értékének jelentős csökkenését mutatta ki, de a klinikai paraméterekben nem volt kimutatható változás. [6]
Zamainak és munkatársainak Lactobacillus rhamnosus, L. reuteri és L. casei alkalmazásával végzett vizsgálat során n az IL-12 és a TNF, valamint a C-reaktív fehérje és a klinikai paraméterek jelentős csökkenését sikerült elérni. [7] Meg kell azonban említeni, hogy a probiotikus terápia után a betegség aktivitásának statisztikailag szignifikáns csökkenése még mindig átlagos értéket jelentett (a DAS28 4,0-ról 3,7-re csökkent).
A probiotikumok alkalmazása során a múltban a többnyire fakultatív anaerob probiotikus törzsek nem voltak képesek kolonizálni az alsó tápcsatornát.
A legígéretesebb anaerob baktériumok, amelyek ebben az esetben felhasználhatók: Akkermansia muciniphila, Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Faecalibacterium prausnitzii és Prevotella histicola.
- Az A. muciniphila nagy mennyiségű SCFA-t termel és modulálja az immunrendszert;
- AB. fragilis szintén pozitívan befolyásolja az immunrendszert e betegséggel összefüggésben;
- A B. thetaiotaomicron befolyásolja a mikrobiom többi részének összetételét azáltal, hogy csökkenti a patogén baktériumokat, például a Listeria monocytogenest, ami viszont a hasznos bélbaktériumok számának növekedéséhez vezet.
- Az F. prausnitzii az egyik legnagyobb butiráttermelőnek számít (a hatásokról lásd fentebb);
- A P. histicola elősegíti a T-sejtek differenciálódását a szabályozó T-sejtek irányába, és elősegíti az olyan fiziológiás bélbaktériumok, mint a Prevotella és a Sutterella, proliferációját.
Az, hogy a probiotikumok alkalmazása milyen mértékben játszik majd szerepet az RA kezelésében a jövőben, még mindig a folyamatban lévő kutatások tárgya. A probiotikus terápia jövője mindenesetre az egyéni mikrobiom-elemzésben és a probiotikus törzsek személyre szabott összetételében rejlik, hogy lehetővé váljon a mikrobiom célzott optimalizálása.
Források:
[1] Ley RE et al, Science 2008; 320(5883):1647-51
[2] Zhou L et al, Inflamm Bowel Dis 2018; Doi: 10.1093/ibd/izy182
[3] Scher JU et al, Nat Rev Rheumatol. 2011; 7(10):569-578
[4] Chen J et al, Genome Med 2016; 1-14. DOI: 10.1186/s13073-016-0299-7
[5] Zhang X et al, Nat Med 2015; 21(8):1-13
[6] Alipour B et al, Int J Rheum Dis 2014; 17(5):519-27
[7] Zamani B et al, In J Rheum Dis 2016; 19(9):869-79
Szerző: Dr. Andreas Haidmayer, Klinikai Reumatológiai és Immunológiai Osztály, Belgyógyászati Tanszék, Grazi Orvostudományi Egyetem
Link (csak német nyelven): https://www.medmedia.at/univ-innere-medizin/das-mikrobiom-probiotika-und-rheumatoide-arthritis/
